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項目文章|H3K4甲基化促進線粒體動力學調節因子的表達以確保小鼠卵母細胞質量
2023-03-15 15:10

2023年2月華中科技大學周立全、武漢大學尹太郎及楊菁共同通訊(梅寧華、郭詩萌及周琪為論文第一作者)在Advanced Science(IF=17.521)發表了題為“H3K4 methylation promotes expression of mitochondrial dynamics regulators to ensure oocyte quality in mice”的研究成果。該研究通過構建H3.3-K4M轉基因小鼠,表明H3K4甲基化缺陷對卵母細胞和早期胚胎發育具有細胞毒性作用。H3K4甲基化降低可誘導小鼠卵母細胞中全局DNA甲基化的增強,從而影響線粒體動力學調節因子的表達而導致線粒體功能障礙,破壞卵母細胞發育潛能,導致雌性不育。


安諾優達為本次研究提供了WGBS建庫測序服務。


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文章題目


H3K4 methylation promotes expression of mitochondrial dynamics regulators to ensure oocyte quality in mice


發表期刊


Advanced Science


影響因子


17.521


研究背景


隨著年齡的增加,小鼠卵母細胞發育潛能逐漸降低,據相關報道,此現象與卵母細胞中H3K4甲基化水平的降低密切相關,H3K4甲基化對卵母細胞發育潛能起到重要的調控作用。然而,H3K4甲基化如何調節卵母細胞發育仍在很大程度上未被探索。以往研究,多通過構建基因敲除小鼠模型來探索H3K4甲基化的功能,但由于H3K4甲基化轉移酶具有冗余性和非組蛋白的催化底物,使得這種組蛋白修飾的功能研究具有一定的局限性。組蛋白H3.3 K-to-M(賴氨酸到蛋氨酸)突變能夠抑制相應位點的甲基化修飾,可干擾組蛋白甲基化轉移酶中SET活性結構與組蛋白對應位點的識別,使得相關修飾水平顯著下調。


材料選擇


H3.3-WT和H3.3-K4M轉基因小鼠模型研究結果


作者通過構建H3.3-K4M和H3.3-WT轉基因小鼠模型,以研究H3K4甲基化對小鼠卵母細胞發育潛力的影響及其相關機制。研究發現H3.3-K4M突變體的卵細胞特異性表達可導致小鼠卵母細胞中H3K4甲基化水平降低,從而造成卵母細胞發育受到干擾,卵泡總數減少卵巢變小,出現雌性小鼠不孕現象。


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圖1 H3.3-K4M雌性小鼠不孕,卵母細胞發育不成熟


通過轉錄組分析發現,H3.3-WT卵母細胞和H3.3-K4M卵母細胞之間存在顯著的轉錄組差異,H3.3-K4M卵母細胞中線粒體和其他細胞器的活性受到RNA水平的影響。通過免疫熒光和EU染色及比較RNA聚合酶II(RNA Polymerase II, Pol II)在生長期卵母細胞中的全基因組分布等方法,發現H3.3-K4M轉基因小鼠生長期卵母細胞中,Pol II在轉錄起始位點(TSS)和遠端區域富集顯著低于H3.3-WT轉基因小鼠,表明卵母細胞總體轉錄活性降低。


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圖2 H3.3-WT/K4M卵母細胞的轉錄組分析


通過WGBS實驗,RNA-seq結合qRT-PCR驗證,發現H3K4甲基化缺失會誘導H3.3-K4M卵母細胞中全基因組DNA甲基化增強,導致H3.3-K4M卵母細胞中的異?;虮磉_,線粒體動力學調節因子Drp1和Opa1表達下調,線粒體功能受損,氧化應激水平升高,卵母細胞和顆粒細胞出現凋亡現象。


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圖3 H3.3-K4M卵母細胞中Drp1表達下調


總結


該研究揭示H3.3-K4M的卵細胞特異性表達可導致小鼠卵母細胞中H3K4甲基化水平降低,致使卵母細胞轉錄活性降低,全局DNA甲基化增加,并引起卵母細胞中線粒體功能障礙,導致氧化應激水平升高,誘導卵母細胞和顆粒細胞凋亡,引起卵泡在早期發育階段耗竭,最終導致卵母細胞發育停滯,卵巢大小減小,雌性小鼠不孕。



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