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項目文章|?BACH1調控血管平滑肌細胞表型轉換新機制,轉錄因子BACH1調控染色質開放性
2023-03-30 15:17

2023年3月2日,復旦大學基礎醫學院孟丹教授團隊與中科院上海生科院營養與健康研究所荊清研究員團隊合作在Nucleic Acids Research(IF=19.2)雜志在線發表了題為“BACH1 Deficiency Prevents Neointima Formation and Maintains the Differentiated Phenotype of Vascular Smooth Muscle Cells by Regulating Chromatin Accessibility”的最新研究成果。研究揭示了轉錄因子BACH1調控染色質開放性的新功能,并闡明了BACH1在調控血管平滑肌細胞表型轉換中的重要作用及機制。


安諾優達有幸為本研究提供轉錄組建庫測序、ChIP-seq、ATAC-seq和Cut&Tag測序服務。


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研究背景

轉錄因子BTB和CNC同源物1(BACH1)已被人類全基因組關聯研究與冠狀動脈疾病風險相關,但BACH1在血管損傷后血管平滑肌細胞(VSMC)表型轉換和新生內膜形成中的作用知之甚少。探究維持血管平滑肌細胞收縮表型的相關分子和信號通路對于血管重塑性疾病的治療具有重要意義。


材料選擇

血管平滑肌細胞(VSMC)、血管平滑肌細胞特異性BACH1基因敲除小鼠BACH1SMCKO和野生型小鼠BACH1WT


研究結果

該研究通過對snATAC-seq和CAD/ MI的單核苷酸多態性(SNP)數據分析,證實與冠心病/心肌梗死風險相關的SNP rs73193808在人類動脈粥樣硬化的平滑肌細胞中與BACH1啟動子區共可及。分析snRNA-seq數據,發現BACH1在人類動脈粥樣硬化斑塊的VSMCs中具有高轉錄因子活性并且和血管平滑肌表型轉換相關。免疫組化進一步證實了,在動脈粥樣硬化病人冠狀動脈新生內膜中BACH1的表達高于正常人冠狀動脈。這些結果表明BACH1與疾病狀態下血管平滑肌細胞的表型轉換有關。


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圖1 BACH1與血管平滑肌細胞的表型轉換有關


構建血管平滑肌細胞特異性BACH1基因敲除小鼠(BACH1SMCKO),在BACH1SMCKO和BACH1WT同窩小鼠身上建立股動脈鋼絲損傷模型。研究發現在股動脈導絲損傷的小鼠中發現BACH1基因表達顯著增加,在損傷第28天,與BACH1WT相比BACH1SMCKO的內膜面積和內膜/中膜比率降低,表明血管平滑肌細胞特異性敲除BACH1后可以降低血管損傷后新生內膜的形成。


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圖2 小鼠血管平滑肌細胞特異性敲除BACH1后可降低血管損傷后新生內膜的形成


通過Cut&Tag、ATAC-seq和ChIP-seq實驗,發現BACH1和YAP在基因組上和染色質開放性的區域有明顯的共富集,BACH1在調節VSMC的染色質可及性和去分化表型方面起著關鍵的調節作用,可通過募集組蛋白甲基轉移酶G9a和YAP蛋白維持H3K9me2的富集來抑制VSMC標記基因啟動子處的染色質可及性,從而抑制人主動脈平滑肌細胞中VSMC標志基因的表達。


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圖3 BACH1招募G9a和YAP抑制血管平滑肌細胞標志基因的染色體開放性


總結

該研究揭示BACH1是血管平滑肌細胞表型轉換和血管損傷后新生內膜形成的重要調節因子,BACH1通過招募G9a和YAP維持H3K9me2狀態來抑制染色質開放性,促進血管平滑肌細胞的去分化表型。研究結果對理解血管損傷后新生內膜增生的發病機制具有重要啟示,可為抗血管再狹窄治療提供新思路。


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圖4 BACH1介導平滑肌表型轉換的機制圖

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